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#COVID19 ūüĒī Los ‘controladores de √©lite’ que pueden suprimir naturalmente el VIH | SIDA y VIH #COVID-19 #COVID_19

Tl a√Īo fue 1998 cuando Joel Blankson se encontr√≥ con un paciente que nunca olvidar√≠a. Blankson estaba trabajando en la cl√≠nica de VIH en la Escuela de Medicina John Hopkins, Baltimore, cuando una mujer seropositiva de unos 40 a√Īos lleg√≥ para algunas pruebas de rutina.

Blankson le hizo una prueba de PCR, con la intención de recetarle una combinación recientemente desarrollada de medicamentos llamados terapias antirretrovirales para suprimir la infección y prevenir que desarrolle sida.

Pero para su asombro, la prueba resultó negativa. Lo volvió a ejecutar, pensando que debía haber un error, pero el resultado siguió siendo el mismo.

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‚ÄúA pesar de ser VIH positiva, esta mujer ten√≠a una carga viral indetectable‚ÄĚ, dice Blankson. “Era la primera vez que ve√≠a algo as√≠”.

Desde principios de la d√©cada de 1990, hab√≠an comenzado a surgir estudios de casos similares de pacientes que dieron positivo en la prueba del VIH, pero que no mostraban s√≠ntomas, y m√°s tarde se descubri√≥ que ten√≠an niveles extremadamente bajos del virus en sus cuerpos. El consenso general entre la comunidad m√©dica fue que se trataba de incidentes extra√Īos, y los pacientes tuvieron la suerte de haber sido infectados con una cepa defectuosa del VIH, que conten√≠a mutaciones que imped√≠an que se replicara.

Pero Blankson no estaba convencido. Se preguntó si, en algunos casos, podría haber algo especial en estas personas que permitiera que su sistema inmunológico suprimiera el VIH. Durante la década siguiente, realizó una serie de experimentos para probar esta idea.

‚ÄúRecolectamos muestras de un grupo de estos pacientes y en un tercio de ellos logramos amplificar el virus para poder estudiarlo en el laboratorio‚ÄĚ, recuerda. ‚ÄúDescubrimos que pod√≠a replicarse maravillosamente en un tubo de ensayo. Secuenciamos todo el genoma y no encontramos ninguna mutaci√≥n importante. Demostr√≥ que el virus estaba perfectamente bien. Eran los pacientes los que eran especiales, no el virus ‚ÄĚ.

M√°s de 20 a√Īos despu√©s, ahora sabemos que una peque√Īa proporci√≥n de pacientes con VIH pueden suprimir el virus de forma natural y, por lo tanto, evitar el desarrollo de s√≠ntomas sin necesidad de medicaci√≥n. En algunos casos, pueden hacer esto durante d√©cadas, a pesar de que tienen genomas del VIH profundamente entrelazados en sus cromosomas. Los cient√≠ficos llaman a estas personas controladores de √©lite y, aunque representan menos del 0,5% de los 38 millones de personas infectadas por el VIH en el planeta, representan la vanguardia de la investigaci√≥n sobre la enfermedad.


TEl concepto de control viral existe para casi todas las enfermedades infecciosas, siendo los pacientes asintom√°ticos con Covid-19 otro ejemplo de controladores de √©lite. Para la mayor√≠a de los virus comunes, como el virus de Epstein-Barr, que est√° presente en m√°s del 90% de las personas en todo el mundo, la mayor√≠a de las personas son controladores y solo una peque√Īa proporci√≥n de personas vulnerables no pueden suprimirlo. Sin embargo, el VIH es un caso particularmente excepcional. “Con el VIH, esto es muy diferente, ya que solo una peque√Īa fracci√≥n de las personas puede controlar el virus de forma natural”, dice Nicolas Chomont, investigador del VIH en la Universidad de Montreal. ‚ÄúEst√° claro que hay algo √ļnico en su sistema inmunol√≥gico que les permite controlar el VIH. A diferencia de Epstein-Barr, los controladores del VIH son la excepci√≥n, no la regla “.

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La raz√≥n por la que los controladores de √©lite del VIH son tan interesantes es que, si bien los antirretrovirales pueden ayudar al otro 99,5% de los pacientes con VIH a suprimir el virus, estos medicamentos deben tomarse de por vida y son t√≥xicos para el cuerpo. Es com√ļn que los pacientes desarrollen da√Īo hep√°tico e incluso enfermedades card√≠acas, y si detienen la terapia, los reservorios de genomas del VIH que se esconden en varias c√©lulas y tejidos vuelven a la vida, inundando el torrente sangu√≠neo en cuesti√≥n de semanas.

Una clínica móvil de VIH en Sudáfrica
Una clínica móvil para el VIH en Sudáfrica, que tiene la mayor población mundial de personas seropositivas, la mayoría de las cuales toma medicamentos antirretrovirales. Fotografía: Bram Janssen / AP

Pero comprender c√≥mo los controladores de √©lite se las arreglan para mantener a raya al VIH puede generar una gran cantidad de nuevas posibilidades de tratamiento. Desde vacunas que pueden estimular la respuesta inmune en personas reci√©n infectadas con el VIH, hasta terapias gen√©ticas que pueden ayudar a poner el virus en un sue√Īo profundo permanente, estos enfoques tienen como objetivo compartir los secretos de los controladores de √©lite con el resto de la poblaci√≥n infectada por el VIH.

El paciente de Esperanza

Hace cinco a√Īos, Natalia Laufer, especialista en VIH del Instituto INBIRS en Buenos Aires que ha seguido a controladores de √©lite durante 20 a√Īos, asist√≠a a una conferencia de enfermedades infecciosas cuando dos m√©dicos se acercaron a ella y se encontraron con un paciente particularmente inusual en el norte de Argentina. ciudad de Esperanza.

‚ÄúHab√≠a estado expuesta al VIH, ya que su novio anterior hab√≠a muerto de sida, pero ten√≠a una carga viral indetectable‚ÄĚ, dice Laufer. ‚ÄúAs√≠ que empezamos a seguirla. Enviamos muestras a nuestros colaboradores en Sydney y no pudieron encontrar ning√ļn rastro de ADN o ARN del VIH “.

Intrigado, Laufer se puso en contacto con científicos del Instituto Ragon en Boston, un centro que ha realizado el estudio más grande del mundo sobre controladores de élite. El mes pasado, después de revisar más de mil millones de células de la paciente de Esperanza, concluyeron que el virus había sido totalmente erradicado de su cuerpo. Junto con una mujer californiana llamada Loren Willenberg, la convierte en la segunda persona que se ha curado espontáneamente del VIH.

Anteriormente, las √ļnicas otras personas que se hab√≠an curado del VIH fueron Adam Castillejo y Timothy Brown, quienes se sometieron a trasplantes experimentales de m√©dula √≥sea principalmente para tratar su linfoma y leucemia, respectivamente, que reemplazaron todo su sistema inmunol√≥gico con el de alguien con una enfermedad gen√©tica. mutaci√≥n que los hace resistentes al VIH. Pero este m√©todo es arriesgado y tiene un costo f√≠sico extremo para el paciente. Si bien ha funcionado dos veces, tambi√©n ha fallado en muchas ocasiones.

El hecho de que estos dos controladores de √©lite hayan sido capaces de eliminar por completo el virus de sus cuerpos ha dado a muchos investigadores del VIH una esperanza renovada de encontrar finalmente una cura. ‚ÄúEs una buena prueba de concepto que el sistema inmunol√≥gico, en circunstancias muy particulares, no solo puede controlar el VIH, sino que puede ser capaz de erradicarlo‚ÄĚ, dice Chomont. ‚ÄúPero todav√≠a hay muchas inc√≥gnitas. ¬ŅC√≥mo podemos reproducir una respuesta inmune tan eficiente, cu√°nto tiempo deber√≠a durar para reducir significativamente la cantidad de VIH persistente? ¬ŅEs diferente si la respuesta inmune es inducida en lugar de natural? ‚ÄĚ.

Loreen Willenberg, una 'controladora de élite' que se curó espontáneamente del VIH.
Loreen Willenberg, una ‘controladora de √©lite’ que se cur√≥ espont√°neamente del VIH. Fotograf√≠a: amfAR :: La Fundaci√≥n para la Investigaci√≥n del SIDA / youtube

Si bien quedan muchos misterios sobre cómo los controladores de élite controlan el VIH, en parte porque hay muy pocos de ellos y porque los científicos tienden a encontrarlos solo una vez que su cuerpo ya ha domesticado el virus hasta la sumisión, tenemos algunas pistas.

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Parte de su secreto comienza en sus genes. Aproximadamente el 65% de los controladores de élite portan una variante particular del gen del antígeno leucocitario B humano, que se encuentra en la región del complejo principal de histocompatibilidad, una parte de nuestro ADN que controla la respuesta inmune adaptativa a los patógenos y otras amenazas.

Si bien el VIH generalmente gana fácilmente su batalla con el sistema inmunológico humano, el Instituto Ragon descubrió que la presencia de esta variante significa que las células T, proteínas inmunes que atacan a las células infectadas con el VIH, en los controladores de élite están particularmente equipadas para destruir el virus. Un estudio de 2019 mostró que las células T controladoras de élite son particularmente hábiles para descomponer los aminoácidos en el VIH, lo que socava su capacidad para replicarse.

Pero no se trata solo de c√©lulas T. Blankson cree que la raz√≥n por la que los controladores de √©lite pueden suprimir el VIH con tanta eficacia es que lo atacan en m√ļltiples frentes. Otras c√©lulas inmunitarias, conocidas como c√©lulas asesinas naturales, est√°n preparadas para responder con especial rapidez al ataque viral, y sospecha que estas c√©lulas desempe√Īan un papel en la desactivaci√≥n del VIH antes de que pueda causar un da√Īo generalizado. “Encontramos un par de casos de pacientes con infecci√≥n aguda, estudiamos la respuesta inmunitaria durante ese per√≠odo inicial y demostramos que ten√≠an respuestas de c√©lulas asesinas naturales”, dijo. ‚ÄúLas c√©lulas T necesitan un par de semanas para desarrollar una respuesta antiviral. Las c√©lulas asesinas naturales son efectivas desde el primer d√≠a “.

El a√Īo pasado, un fascinante estudio en Naturaleza revel√≥ todos los efectos de esta potente respuesta inmune. Permite a los controladores de √©lite matar r√°pidamente la mayor√≠a de los reservorios del VIH y bloquear los pocos rastros restantes del virus en rincones remotos del cromosoma donde sus genes no pueden activarse, tambi√©n conocidos como desiertos gen√©ticos. Debido a esto, el VIH se vuelve esencialmente inactivo y, en casos como el del paciente de Esperanza, parece morir por completo.

Un sue√Īo permanente

En 2011, Beatriz Mothe, especialista en enfermedades infecciosas del Instituto de Investigaci√≥n del Sida IrsiCaixa de Catalu√Īa, decidi√≥ intentar incorporar la creciente cantidad de informaci√≥n sobre controladores de √©lite en un programa de vacunas terap√©uticas. Si bien la mayor√≠a de las vacunas evitan que las personas contraigan una enfermedad en particular, el objetivo de Mothe era desarrollar una inyecci√≥n que se pudiera administrar a cualquier persona VIH positiva, estimulando una respuesta inmune que controla el virus de forma indefinida, lo que les permite dejar de tomar el tratamiento antirretroviral.

Si bien ha habido varios intentos previos para hacer esto, todos los cuales han fallado, Mothe sospechaba que podr√≠a ser posible aprender de los estudios sobre c√≥mo las c√©lulas T de los controladores de √©lite se dirigen con √©xito a ubicaciones espec√≠ficas del virus del VIH. Durante los √ļltimos 10 a√Īos, ella y sus colaboradores han estado dise√Īando una vacuna que podr√≠a estimular las respuestas de las c√©lulas T en cualquier paciente con VIH para atacar estas regiones virales particulares.

Los √ļltimos resultados parecen ser particularmente prometedores. Mothe advierte que la vacuna a√ļn se encuentra en ensayos cl√≠nicos en etapa inicial, pero los datos presentados en una conferencia virtual el mes pasado mostraron que permite que algunos pacientes con VIH pausen el tratamiento antirretroviral durante m√°s de cinco meses y a√ļn mantengan una carga viral muy baja.

‚ÄúHa sido un largo viaje‚ÄĚ, dice. “Va a ser un gran desaf√≠o recapitular los fen√≥menos de control de √©lite, pero nuestros datos recientes sugieren que podemos modificar parcialmente las respuestas espec√≠ficas al VIH de una manera que contribuya a un mejor control del VIH”.

Medicamentos antirretrovirales utilizados para tratar el VIH.
Los medicamentos antirretrovirales que se usan para tratar el VIH suprimen el virus, pero deben tomarse por el resto de la vida del paciente y pueden tener efectos secundarios graves. Fotografía: Phanie / Alamy

Pero mientras que los controladores de √©lite suprimen el VIH en las primeras etapas de la infecci√≥n, recrear el mismo efecto en personas que ya han estado viviendo con el virus durante muchos a√Īos o d√©cadas es un gran desaf√≠o. Mothe tiene como objetivo combinar la vacuna con otras terapias, como los anticuerpos dirigidos, para crear una situaci√≥n similar en la que el virus est√° siendo atacado en m√ļltiples frentes.

Una de las limitaciones de una vacuna es que depende de las propias c√©lulas T del cuerpo, que naturalmente disminuyen con el tiempo, lo que permite que el VIH vuelva a la vida. Debido a esto, otros cient√≠ficos est√°n explorando inmunoterapias como las c√©lulas CAR T, c√©lulas T artificiales que han sido alteradas gen√©ticamente para que sean muy conscientes del VIH, que pueden patrullar el cuerpo de forma indefinida, eliminando cualquier signo de reactivaci√≥n viral. Los cient√≠ficos se refieren a esto como una “cura funcional”: el VIH todav√≠a est√° presente en algunas c√©lulas, pero se mantiene permanentemente a raya.

‚ÄúCreo que una cura funcional, en la que los pacientes ya no necesiten seguir la terapia antirretroviral, ser√° ciertamente m√°s f√°cil de lograr que la erradicaci√≥n completa del virus‚ÄĚ, dice Warner Greene, director del Centro Gladstone para la Investigaci√≥n de la Curaci√≥n del VIH.

A largo plazo, Greene cree que puede ser posible combinar la terapia con c√©lulas CAR T con terapias g√©nicas, que pueden identificar los genomas del VIH en las c√©lulas y silenciarlas, evitando que se reactiven. ‚ÄúUn consorcio de unos 15 cient√≠ficos diferentes cree que el camino a seguir es lo que se llama ‘bloquear y bloquear’, donde se intenta silenciar el virus y ponerlo en un sue√Īo permanente, convirti√©ndolo en una pieza inactiva de ADN‚ÄĚ, dice Greene. “As√≠ que identifica los clones de virus que siguen intentando reactivarse y luego, como respaldo, administra c√©lulas CAR T y las hace circular, en caso de que haya alguna activaci√≥n espont√°nea en cualquiera de esos clones que se pusieron a dormir”.

La puesta en pr√°ctica de esta idea a√ļn est√° un poco lejos, pero al comprender los secretos de los controladores de √©lite, tenemos m√°s pistas que nunca sobre nuevas formas de combatir el virus. El VIH sigue siendo uno de los virus m√°s adaptables y elusivos que los cient√≠ficos han encontrado, pero a trav√©s de casos como el del paciente de Esperanza, parece posible que alg√ļn d√≠a sea completamente curable.

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